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中南大学团队从海洋菌种里找到抗癌药“核弹头”
2019-10-28 18:14:20    来源:互联网

来源:华盛在线

抗体偶联药物在抗肿瘤药物中被称为“智能生物导弹”,其弹头的威力直接关系到疗效。中南大学段燕文教授的团队经过20多年的研究,取得了新的突破

从海洋细菌中寻找抗癌药物的“核弹头”

湖南日报华盛网上记者胡于芬

有一种抗肿瘤药物是可以导航的,因为瞄准后服用疗效更确切,在全球制药业方兴未艾。

抗体偶联药物就是这样一类药物,它以抗体为导航,将剧毒小分子连接为弹头,也被称为“智能生物导弹”。目前,世界上批准上市的抗体偶联药物有5种,用于治疗霍奇金淋巴瘤等5种肿瘤。今年,著名国际制药公司阿斯利康(AstraZeneca)斥资69亿美元,与日本第13大公司就抗体偶联药物的开发达成全球合作协议。该协议签署了13.5亿美元的首期付款。

最近,中南大学段燕文教授的团队以论文的形式在《自然产品杂志》在线发表了最新的研究成果,该杂志是一份权威的国际自然产品杂志,也是美国化学学会的附属机构。该团队发现了杨浦霉素的两个新系列分子,它们对许多肿瘤细胞系具有优异的活性,对癌细胞的影响更强,是目前小分子抗癌药阿霉素和丝裂霉素的1000多倍,作用时间更快,效率更高,耐药性可能性更小。

“与现有的由抗体偶联药物连接的小分子相比,这些强大的新分子就像‘核弹头’,通过使用我们的原始技术,我们可以同时携带2-3枚弹头来打击原发性和转移性肿瘤组织。”段燕文告诉记者,这一突破是基于该团队20多年的不断研究,显示出更广阔的发展和应用前景。

基因捕鱼技术发掘天然产物库宝藏

癌症是一种严重威胁我们人口的主要疾病。根据国家癌症中心2019年初的统计数据,平均每天有超过10,000人被诊断患有癌症。寻找高毒性小分子作为抗体偶联药物治疗癌症的弹头是科学家们一直努力的目标。

烯二炔,作为最具细胞毒性的小分子化合物之一,已经进入了科学家的研究领域。然而,由于二炔具有极强的细胞毒性和复杂的分子结构,世界上仅发现13种二炔分子,其中4种为中成药。如此高比例的专利药物使其成为抗肿瘤药物的潜在先导。

那么,在哪里寻找炔烃呢?经过数亿年的进化,地球已经生产了许多自然产品,它们是人类药物发现的主要灵感来源。这里蕴藏着希望和挑战。从巨大的宝库中高效地找到目标是一场与时间的全球性竞赛。

对于小分子抗癌药物,微生物来源的天然产物是重要的来源。放线菌是自然界中广泛分布的微生物。土壤特有的泥巴气味主要是放线菌代谢产物带来的。

“20多年来,我们建立了世界上最大的放线菌菌株资源库,阐明了它们产生炔烃分子的生物合成机制,找到了机制背后的关键基因和基因簇,然后用它作为探针从土壤、海洋和陆地植物中探索微生物。通过我们开发的高通量筛选技术,我们将看到哪些菌株含有这种生物合成基因簇,因为只有利用这种生物合成基因簇,菌株才能产生炔烃分子。”段燕文说道。

当然,这是理想的情况。复杂的基因与人类玩“捉迷藏”游戏,通常当它们沉默且不表达时,即使发现含有炔烃生物合成基因簇的菌株,也不会产生炔烃分子。

“所以我们还需要激活沉默基因,使其能够代谢产生二炔分子。从我们自建的菌株库和公共资源菌株库中,我们经历了一个大规模的基因测序和激活过程,最终在海洋菌株中发现了一种新的炔分子杨浦霉素。”段燕文透露,新发表论文中提到的两个杨浦霉素新系列分子是通过原始基因钓鱼技术从10,000多株放线菌的基因组文库中获得的。这两种分子含有独特的o-二醇结构,可以更方便地与抗体偶联,因此该专利药物的适应症范围更广。

已经建立了大规模获得新分子的中试生产工艺。

经过20多年的努力,段燕文的团队已经发现了许多梦想中的新分子,如天赐合剂和杨浦霉素,它们可以作为抗体偶联药物的“核弹头”。野生菌株中微生物天然产物的产量通常很低。如何获得大量这些新分子,为临床应用和产业化奠定物质基础?新的问题再次摆在段燕文的队伍面前。

“我们已经成功地建立了高表达工程菌或细胞合成工厂和新的生物发酵中试生产工艺,并建立了大规模获取这些‘核弹头’分子的能力。”段燕文介绍说,例如,通过优化天赐米生产菌核糖体工程和发酵生产工艺,天赐米单位产量成功提高60倍,杨浦霉素产量通过杨浦霉素生产菌定向进化和建立新的微生物发酵生产工艺提高10倍以上。这些新发现的二炔天然产物及其高产条件的建立,将为我国抗体偶联药物的自主研发奠定坚实的基础。

在世界范围内,原始药物研发的资金和时间成本非常高。据统计,在过去的20年里,全球约有600种原创新药上市,平均每年30种。段燕文告诉记者,为了独立开发抗体偶联药物,还有许多领域需要进一步研究,如如何将“弹头”与抗体准确连接,如何在到达目的地后及时与连接臂分离,如何释放能量到达肿瘤组织等。团队多年来持续研究的最终目标是将其用于临床实践并为社会服务。

“该小组发现的新分子已经申请了国内和国际专利。未来的抗体偶联药物将重点攻克乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌和直肠癌,而直肠癌在中国也是一种高发病率的肿瘤。”段燕文透露,“理论上,我们可以实现100%的肿瘤抑制,因为这种影响非常强大而且非常迅速。”


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